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isosorbide dinitrato Isosorbide dinitrato è un bianco, cristallino, composto inodore, stabile in aria e in soluzione, ha un punto di fusione 70 & deg; C ed ha un potere rotatorio di + 134 & deg; (C = 1,0, alcool, 20 & deg; C). Isosorbide dinitrato è facilmente solubile in solventi organici quali l'acetone, l'alcool ed etere, ma è solo moderatamente solubile in acqua. compresse di isosorbide dinitrato sono disponibili per la somministrazione orale, come 5 mg, 10 mg, 20 mg o 30 mg compresse. Ogni compressa contiene i seguenti eccipienti: lattosio anidro, magnesio stearato, cellulosa microcristallina, sodio amido glicolato e acido stearico. Inoltre, la compressa da 20 mg contiene D & amp; C Yellow # 10, FD & amp; C Blu # 1, e FD & amp; C Yellow # 6; la compressa da 30 mg contiene FD & amp; C Blu # 1. Isosorbide dinitrato - Farmacologia Clinica La principale azione farmacologica di isosorbide dinitrato è il rilassamento della muscolatura liscia vascolare e la conseguente dilatazione delle arterie e vene periferiche, soprattutto quest'ultimo. La dilatazione delle vene promuove messa in comune periferica di sangue e diminuisce il ritorno venoso al cuore, riducendo in tal modo sinistro pressione telediastolica ventricolare e pressione capillare polmonare (precarico). Arteriolare rilassamento riduce la resistenza vascolare sistemica, la pressione arteriosa sistolica e pressione arteriosa media (post-carico). Dilatazione delle arterie coronarie si verifica anche. L'importanza relativa di riduzione del precarico, la riduzione post-carico, e dilatazione coronarica rimane indefinito. Regimi di dosaggio per i farmaci più utilizzati cronicamente sono progettati per fornire le concentrazioni plasmatiche che sono continuamente maggiori di una concentrazione minima efficace. Questa strategia non è appropriato per nitrati organici. Diversi studi clinici ben controllati hanno usato il test da sforzo per valutare l'efficacia anti-angina dei nitrati continuo-consegna. Nella grande maggioranza di questi processi, agenti attivi erano più efficaci del placebo dopo 24 ore (o meno) di terapia continua. I tentativi di superare tolleranza ai nitrati da escalation della dose, anche a dosi molto superiori a quelli utilizzati acutamente, sono regolarmente falliti. Solo dopo che i nitrati sono stati assenti dal corpo per molte ore ha loro efficacia anti-angina stato ripristinato. farmacocinetica L'assorbimento di isosorbide dinitrato dopo somministrazione orale è quasi completa, ma la biodisponibilità è molto variabile (10% al 90%), con l'ampio metabolismo di primo passaggio nel fegato. I livelli sierici raggiungono il loro massimi circa un'ora dopo l'ingestione. La biodisponibilità media di isosorbide dinitrato è di circa il 25%; la maggior parte degli studi hanno osservato un progressivo aumento della biodisponibilità durante la terapia cronica. Una volta assorbito, il volume di distribuzione di isosorbide dinitrato è da 2 a 4 L / kg, e questo volume viene azzerato al tasso di 2 a 4 L / min, in modo di isosorbide dinitrato emivita nel siero è di circa un'ora. Dal momento che il gioco supera il flusso di sangue epatica, deve verificarsi anche considerevole metabolismo epatico supplementare. La clearance è influenzato principalmente dalla denitrazione al 2-mononitrato (15 a 25%) e il 5-mononitrato (da 75 a 85%). Entrambi i metaboliti hanno attività biologica, in particolare la 5-mononitrato. Con un tempo di dimezzamento complessivo di circa 5 ore, il 5-mononitrato viene eliminato dal siero da denitrazione di isosorbide, glucuronidazione al glucuronide 5-mononitrato, e denitrazione / idratazione di sorbitolo. Il 2-mononitrato è stato meno ben studiato, ma sembra partecipare alle stesse vie metaboliche, con un'emivita di circa 2 ore. L'intervallo giornaliero gratuito dose sufficiente ad evitare la tolleranza ai nitrati organici non è stato ben definito. Studi di nitroglicerina (un nitrato organico con una breve emivita) hanno dimostrato che gli intervalli del giorno dosi di 10 a 12 ore sono di solito sufficienti per ridurre al minimo la tolleranza. intervalli tra una somministrazione giornaliera che sono riusciti ad evitare la tolleranza durante le prove di dosi moderate (ad esempio 30 mg) di rilascio immediato isosorbide dinitrato sono stati generalmente un po 'più a lungo (almeno 14 ore), ma questo è coerente con le emivita più lunga di isosorbide dinitrato e dei suoi metaboliti attivi. Pochi studi clinici ben controllati di nitrati organici sono stati progettati per rilevare rimbalzo o di ritiro effetti. In un tale processo, tuttavia, i soggetti trattati con nitroglicerina aveva meno tolleranza all'esercizio alla fine dell'intervallo libera dose giornaliera rispetto al gruppo parallelo trattato con placebo. L'incidenza, grandezza, e il significato clinico di fenomeni simili nei pazienti trattati con isosorbide dinitrato non sono stati studiati. Indicazioni e impiego di isosorbide dinitrato compresse isosorbide dinitrato sono indicate per la prevenzione di angina pectoris a causa di malattia coronarica. L'insorgenza d'azione di rilascio immediato per via orale isosorbide dinitrato non è sufficientemente rapida per questo prodotto per essere utile a interrompere un episodio anginoso acuto. Controindicazioni Isosorbide dinitrato è controindicato in pazienti allergici a isosorbide dinitrato o uno qualsiasi dei suoi eccipienti. Non utilizzare isosorbide dinitrato in pazienti che assumono alcuni farmaci per la disfunzione erettile (inibitori della fosfodiesterasi), come il sildenafil, tadalafil o vardenafil. L'uso concomitante può causare grave ipotensione, sincope, o ischemia miocardica. Non utilizzare isosorbide dinitrato in pazienti che assumono la guanilato ciclasi solubile stimolatore riociguat. L'uso concomitante può causare ipotensione. Avvertenze L'amplificazione degli effetti vasodilatatori di isosorbide dinitrato di sildenafil può provocare grave ipotensione. La dipendenza decorso e dose di questa interazione non sono stati studiati. Adeguata terapia di supporto non è stato studiato, ma sembra ragionevole trattare questo come un sovradosaggio di nitrati, con l'elevazione delle estremità e con l'espansione del volume centrale. I vantaggi di rilascio immediato orale isosorbide dinitrato in pazienti con infarto miocardico acuto o insufficienza cardiaca congestizia non sono state stabilite. Se si sceglie di utilizzare isosorbide dinitrato, in queste condizioni, un attento monitoraggio clinico o emodinamico deve essere utilizzato per evitare il rischio di ipotensione e tachicardia. A causa degli effetti della orale isosorbide dinitrato sono così difficili da porre rapidamente, questa formulazione non è raccomandato in queste impostazioni. PRECAUZIONI GENERALI ipotensione grave, in particolare con postura eretta, può verificarsi anche con piccole dosi di isosorbide dinitrato. Questo farmaco deve quindi essere usato con cautela nei pazienti che possono essere di volume esaurita o che, per qualsiasi motivo, sono già ipotensivo. L'ipotensione indotta da isosorbide dinitrato può essere accompagnata da bradicardia paradossale e un aumento angina pectoris. terapia con nitrati può aggravare l'angina causata da cardiomiopatia ipertrofica. Come tolleranza isosorbide dinitrato sviluppa, l'effetto della nitroglicerina sublinguale sulla tolleranza all'esercizio, anche se ancora osservabili, è alquanto ottuso. Alcuni studi clinici in pazienti con angina hanno fornito nitroglicerina per circa 12 ore continue di tutti i giorni 24 ore al giorno. Durante l'intervallo libero dose giornaliera in alcuni di questi studi, attacchi anginosi sono state più facilmente provocato di prima del trattamento ed i pazienti hanno dimostrato rimbalzo emodinamica e diminuita tolleranza all'esercizio. L'importanza di queste osservazioni alla routine, l'uso clinico di rilascio immediato per via orale isosorbide dinitrato non è noto. In operai che hanno avuto l'esposizione a dosi sconosciuti (presumibilmente alto) di nitrati organici a lungo termine, la tolleranza si verifica in modo chiaro. Dolore toracico, infarto miocardico acuto, e persino la morte improvvisa si sono verificati durante il ritiro temporaneo dei nitrati provenienti da questi lavoratori, dimostrando l'esistenza di una vera dipendenza fisica. Informazioni per i pazienti I pazienti devono essere informati che l'efficacia anti-angina di isosorbide dinitrato è fortemente legata alla sua regime di dosaggio, in modo che il programma prescritto di dosaggio devono essere seguite attentamente. In particolare, le emicranie quotidiane a volte accompagnano il trattamento con isosorbide dinitrato. Nei pazienti che ricevono questi mal di testa, mal di testa sono un indicatore dell'attività del farmaco. I pazienti devono resistere alla tentazione di evitare il mal di testa, modificando il programma del loro trattamento con isosorbide dinitrato, dal momento che la perdita di mal di testa può essere associato con la perdita simultanea di efficacia anti-angina. Aspirina e / o acetaminofene, invece, spesso alleviare successo cefalee isosorbide dinitrato-indotta senza effetti deleteri sulla efficacia anti-angina di isosorbide dinitrato. Il trattamento con isosorbide dinitrato può essere associata a vertigini in posizione eretta, in particolare subito dopo passando da una posizione supina o seduta. Questo effetto può essere più frequente nei pazienti che hanno anche consumato alcool. Interazioni farmacologiche Gli effetti vasodilatatori di isosorbide dinitrato possono essere additivi con quelli di altri vasodilatatori. L'alcol, in particolare, è stato trovato per mostrare effetti additivi di questa varietà. L'uso concomitante di isosorbide dinitrato con inibitori della fosfodiesterasi in qualsiasi forma è controindicata (vedere CONTROINDICAZIONI). L'uso concomitante di isosorbide dinitrato con riociguat, una solubile guanilato ciclasi stimolatore, è controindicata (vedere CONTROINDICAZIONI). Cancerogenesi e mutagenesi e Alterazione della fertilità Non ci sono studi a lungo termine sugli animali sono stati condotti per valutare il potenziale cancerogeno di isosorbide dinitrato. In uno studio di riproduzione a due lettiera modificato, non vi era alcuna notevole patologia grave e nessun fertilità alterato o gestazione tra ratti alimentati con isosorbide dinitrato a 25 o 100 mg / kg / die. Gravidanza categoria C A dosi orali di 35 e 150 volte la dose massima giornaliera raccomandata umana, isosorbide dinitrato ha dimostrato di causare un aumento dose-correlato a embriotossicità (aumento di cuccioli mummificati) nei conigli. Non ci sono adeguate, studi ben controllati in donne in gravidanza. Isosorbide dinitrato deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto. Le madri che allattano Non è noto se isosorbide dinitrato sia escreto nel latte umano. Poiché molti farmaci sono escreti nel latte umano, deve essere usata cautela quando isosorbide dinitrato viene somministrato a donne che allattano. uso pediatrico La sicurezza e l'efficacia in pazienti pediatrici non sono state stabilite. Usa Geriatric Gli studi clinici di isosorbide dinitrato, non hanno incluso un numero sufficiente di soggetti di età compresa tra 65 e oltre per determinare se essi rispondono in modo diverso dai soggetti più giovani. Altre esperienze cliniche riportate non ha identificato differenze nelle risposte tra i pazienti anziani e giovani. In generale, la scelta del dosaggio per un paziente anziano deve essere prudenti, di solito a partire nella parte bassa del range di dosaggio, che riflette la maggiore frequenza di una ridotta funzionalità epatica, renale o cardiaca e di patologie concomitanti o di altre terapie farmacologiche. Reazioni avverse Le reazioni avverse a isosorbide dinitrato sono generalmente dose-correlata, e quasi tutte queste reazioni sono il risultato dell'attività di isosorbide dinitrato come vasodilatatore. Mal di testa, che può essere grave, è l'effetto collaterale più comunemente riportati. La cefalea può essere ricorrente con ogni dose giornaliera, soprattutto a dosi più elevate. possono verificarsi anche episodi transitori di vertigini, a volte legati alle variazioni della pressione sanguigna,. L'ipotensione si verifica raramente, ma in alcuni pazienti può essere abbastanza grave da giustificare l'interruzione della terapia. La sincope, angina in crescendo, e l'ipertensione rebound sono stati segnalati, ma sono rari. Molto raramente, dosi ordinarie di nitrati organici hanno causato metaemoglobinemia nei pazienti normali-apparente. Metaemoglobinemia è così infrequente in queste dosi che ulteriori discussioni della sua diagnosi e il trattamento è differite (vedi SOVRADOSAGGIO). I dati non sono disponibili per permettere stima della frequenza delle reazioni avverse durante il trattamento con compresse isosorbide dinitrato. Per segnalare sospette reazioni avverse contattare AvKARE, Inc. al numero 1-855-361-3993; e-mail drugsafety@avkare. com; o FDA al numero 1-800-FDA-1088 o www. fda. gov/medwatch. sovradosaggio effetti emodinamici Gli effetti negativi di sovradosaggio isosorbide dinitrato sono generalmente il risultato di capacità di isosorbide dinitrato per indurre vasodilatazione, messa in comune venoso, ridotta gittata cardiaca, e ipotensione. Questi cambiamenti emodinamici possono avere manifestazioni proteiformi, tra cui un aumento della pressione intracranica, con una o tutte persistenti mal di testa lancinante, confusione e febbre moderata; vertigine; palpitazioni; disturbi visivi; nausea e vomito (possibilmente con coliche e anche diarrea sanguinolenta); sincope (soprattutto in posizione eretta); fame d'aria e la dispnea, poi seguita da riduzione dello sforzo ventilatoria; diaforesi, con la pelle sia arrossata o fredda e umida; blocco cardiaco e bradicardia, la paralisi; coma; convulsioni; e la morte. determinazioni di laboratorio dei livelli sierici di isosorbide dinitrato e dei suoi metaboliti non sono ampiamente disponibili, e tali determinazioni sono, in ogni caso, non stabilito ruolo nella gestione del sovradosaggio isosorbide dinitrato. Non ci sono dati che suggeriscono quale dose di isosorbide dinitrato è probabile che sia l'uomo in pericolo di vita. Nel ratto la dose letale acuta mediana (LD 50) è risultata essere di 1100 mg / kg. Non vi sono dati disponibili per suggerire manovre fisiologici (ad esempio manovre per cambiare il pH delle urine) che potrebbero accelerare l'eliminazione di isosorbide dinitrato e dei suoi metaboliti attivi. Analogamente, non è noto che, all'occorrenza, di queste sostanze possono utilmente essere rimosso dal corpo mediante emodialisi. Nessun antagonista specifico agli effetti vasodilatatori di isosorbide dinitrato è noto, e nessun intervento è stato oggetto di studi controllati come terapia per overdose di isosorbide dinitrato. Poiché l'ipotensione associata con sovradosaggio isosorbide dinitrato è il risultato di venodilatation e ipovolemia arteriosa, la terapia prudente in questa situazione deve essere diretto verso aumento del volume di fluido centrale. elevazione passiva delle gambe del paziente può essere sufficiente, ma l'infusione endovenosa di soluzione fisiologica o fluido simile può anche essere necessario. L'uso di adrenalina o di altri vasocostrittori arteriose in questa impostazione rischia di fare più male che bene. Nei pazienti con malattia renale o di insufficienza cardiaca congestizia, la terapia con conseguente espansione del volume centrale non è senza pericolo. Trattamento di isosorbide dinitrato sovradosaggio in questi pazienti può essere sottile e difficile, e il monitoraggio invasivo può essere richiesto. metemoglobinemia ioni nitrato liberati durante il metabolismo di isosorbide dinitrato può ossidare l'emoglobina in metaemoglobina. Anche nei pazienti totalmente senza citocromo b attività 5 reduttasi, però, e anche supponendo che le porzioni di nitrati di isosorbide dinitrato sono quantitativamente applicate all'ossidazione dell'emoglobina, circa 1 mg / kg di isosorbide dinitrato dovrebbe essere richiesto prima di qualsiasi di questi pazienti manifesta clinicamente significativa (& ge; 10%) metemoglobinemia. Nei pazienti con normale funzione reduttasi, significativa produzione di metaemoglobina dovrebbe richiedere ancora più grandi dosi di isosorbide dinitrato. In uno studio in cui 36 pazienti hanno ricevuto 2 a 4 settimane di terapia nitroglicerina continuo a 3,1-4,4 mg / ora (equivalente, in dose totale somministrata di ioni di nitrato, per 4,8-6,9 mg di biodisponibile isosorbide dinitrato per ora), la metaemoglobina media livello misurato è stata dello 0,2%; questo era paragonabile a quello osservato in pazienti parallele che hanno ricevuto placebo. Nonostante queste osservazioni, vi sono segnalazioni di casi di significativa metemoglobinemia in associazione con overdosi moderati di nitrati organici. Nessuno dei pazienti affetti era stato pensato per essere particolarmente sensibili. i livelli di metaemoglobina sono disponibili presso la maggior parte dei laboratori clinici. La diagnosi deve essere sospettata nei pazienti che presentano segni di trasporto di ossigeno compromessa nonostante la gittata cardiaca sufficiente e adeguata arteriosa pO 2. Classicamente, il sangue methemoglobinemic è descritto come marrone cioccolato, senza cambiamento di colore quando esposto all'aria. Quando metemoglobinemia viene diagnosticata, il trattamento di scelta è blu di metilene, 1 a 2 mg / kg per via endovenosa. Isosorbide dinitrato Dosaggio e somministrazione Come osservato in "di farmacologia clinica," gli studi a dosi multiple con isosorbide dinitrato e altri nitrati hanno dimostrato che il mantenimento di continuo 24 ore su livelli plasmatici risultati in tolleranza refrattario. Ogni regime di dosaggio per i tablet isosorbide dinitrato deve fornire un intervallo libero da dose giornaliera per ridurre al minimo lo sviluppo di questa tolleranza. Con rilascio immediato isosorbide dinitrato, sembra che un intervallo libero dose giornaliera deve essere di almeno 14 ore. Come osservato anche "FARMACOLOGIA CLINICA," gli effetti della seconda e successive dosi sono più piccole e più breve durata rispetto agli effetti della prima. I grandi studi controllati con altri nitrati suggeriscono che nessun regime di dosaggio con le compresse di isosorbide dinitrato dovrebbe essere tenuto a fornire più di circa 12 ore di continuo l'efficacia anti-angina al giorno. Come con tutti i farmaci titolabili, è importante somministrare la dose minima che produce l'effetto clinico desiderato. La dose iniziale di isosorbide dinitrato è di 5 mg a 20 mg, due o tre volte al giorno. Per la terapia di mantenimento, 10 mg a 40 mg, due o tre volte al giorno è raccomandato. Alcuni pazienti possono richiedere dosi più elevate. Un intervallo quotidiano libero dal trattamento di almeno 14 ore si consiglia di ridurre al minimo la tolleranza. L'intervallo ottimale varia a seconda del singolo paziente, dose e lo schema. Come viene fornito isosorbide dinitrato compresse isosorbide dinitrato, USP sono disponibili i seguenti: 5 mg per via orale, bianche, rotonde, compresse bisecato, con impresso "PAR 020" su un lato e liscia sull'altro lato. NDC 50268-447-15 (10 compresse per carta, 5 carte per scatola). 10 mg per via orale, bianche, rotonde, compresse bisecato, con impresso "PAR 021" su un lato e liscia sull'altro lato. 20 mg per via orale, verde, rotondo, compresse bisecato, con impresso "PAR 022" su un lato e liscia sull'altro lato. NDC 50268-449-15 (10 compresse per carta, 5 carte per scatola). 30 mg per via orale, blu, rotondo, compresse bisecato, con impresso "PAR 009" su un lato e liscia sull'altro lato. Dispensati in Unità Dose pacchetto. Per istituzionale Uso. Conservare a temperatura ambiente, circa il 25 & deg; C (77 & deg; F). Proteggere dalla luce. Tenere flacone ben chiuso. Erogare in un contenitore stretto resistente alla luce. Studi clinici In studi clinici, a rilascio immediato orale isosorbide dinitrato è stato somministrato in una varietà di regimi, con dosi giornaliere totali vanno da 30 mg a 480 mg. studi controllati di singole dosi orali di isosorbide dinitrato hanno dimostrato riduzioni efficaci in angina esercizio legati per un massimo di 8 ore. Attività anti-anginoso è presente circa 1 ora dopo la somministrazione. prove più controllati di dosi multiple per via orale isosorbide dinitrato prese ogni 12 ore (o più spesso) per diverse settimane hanno dimostrato statisticamente significativa efficacia anti-angina per solo 2 ore dopo la somministrazione. regimi una volta al giorno, e regimi con un intervallo giornaliero libero dal trattamento di almeno 14 ore (ad esempio, un regime di fornitura di dosi a 0800, 1400 e il 1800 ore), hanno dimostrato l'efficacia dopo la prima dose di ogni giorno che era simile a quello mostrato in monodose studi citati sopra. Gli effetti del secondo e successive dosi sono più piccole e più breve durata che l'effetto della prima. Da grandi, studi ben controllati di altri nitrati, è ragionevole credere che la durata giornaliera realizzabile massimo effetto anti-anginoso da isosorbide dinitrato è di circa 12 ore. Nessun regime di dosaggio per isosorbide dinitrato, tuttavia, è mai stato dimostrato in realtà per ottenere questo durata dell'effetto. Uno studio su 8 pazienti, che sono stati trattati con una dose pretitolato (media 27,5 mg) di rilascio immediato isosorbide dinitrato a 0800, 1300, e 1800 ore per 2 settimane, ha rivelato che significativo l'efficacia anti-angina era discontinuo e pari a circa 6 ore in un periodo di 24 ore. Prodotto per: AvKARE, Inc. Pulaski, TN 38478 AV 16/09 (P) AvPAK DISPLAY PACCHETTO LABEL. PRINCIPAL NDC 50268-447-15 isosorbide dinitrato Compresse, USP orale 5mg Rx soli 50 compresse (5x10) Unità Dose 5.026.844,715 mila NDC 50268-447-15 isosorbide dinitrato Compresse, USP orale 5mg Rx soli 50 compresse (5x10) Unità Dose 5.026.844,715 mila Ogni compressa contiene: isosorbide dinitrato. 5 mg Dosaggio usuale: Leggere la letteratura. Erogare in un contenitore stretto resistente alla luce. Conservare a temperatura ambiente, circa il 25 & deg; C (77 & deg; F). Proteggere dalla luce. TENERE QUESTA E TUTTE LE DROGHE FUORI DALLA PORTATA DEI BAMBINI. Prodotto per: AvKARE, Inc. Pulaski, TN 38478 AvPAK un prodotto della AvKARE Mfg. Rev. 01/13 AV 16/09 (P) NDC 50268-449-15 isosorbide dinitrato Compresse, USP orale 20mg Rx soli 50 compresse (5x10) Unità Dose 5.026.844,915 mila NDC 50268-449-15 isosorbide dinitrato Compresse, USP orale 20mg Rx soli 50 compresse (5x10) Unità Dose 5.026.844,915 mila Ogni compressa contiene: isosorbide dinitrato. 20 mg Dosaggio usuale: Leggere la letteratura. Erogare in un contenitore stretto resistente alla luce. Conservare a temperatura ambiente, circa il 25 & deg; C (77 & deg; F). Proteggere dalla luce. TENERE QUESTA E TUTTE LE DROGHE FUORI DALLA PORTATA DEI BAMBINI. Prodotto per: AvKARE, Inc. Pulaski, TN 38478 AvPAK un prodotto della AvKARE Mfg. Rev. 01/13 AV 16/09 (P)
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